Los primeros vestigios de presencia humana en las tierras de Quintana de la Serena están documentados en las pinturas esquemáticas de San José, situadas cronológicamente en el calcolítico, y mostrando una composición de figuras humanas esquematizadas y pintadas en tonos rojizos. Estas pinturas se insertan culturalmente con los otros exponentes que aparecen en la Comarca de la Serena como en buena parte de Extremadura.
Ligado al periodo de la Edad del Hierro tenemos una estela funeraria, aunque las tierras de Quintana debieron ser testigos de todo el tráfico comercial que desde el santuario tartésico de Cancho Roano se irradiaba hacia el interior de la Meseta.
Del periodo preromano, siglos, II-I antes de Cristo, tenemos bastantes exponentes arqueológicos en Quintana de la Serena, a través de los recintos Fortificados, que jalonan buena parte del río Ortigas, destacando entre ellos el denominado «Hijovejo-1», el cual es una fortaleza militar construida con grandes ciclópeos, y coincidente en el tiempo con el inicio del proceso romanizador de Extremadura. Su finalidad parece estar ligada a la defensa de las minas de galena argentífera de la zona de Castuera.
La colonización romana nos dejó un amplio poblamiento disperso estructurado en «villae», con especial concentración en la zona del río Ortigas, asimismo han aparecido algunas inscripciones. Especial importancia tiene la calzada romana que debió pasar por el núcleo urbano actual o muy cerca de él, y de la cual aún nos quedan restos en Hijovejo y en la Cuerda Gorda.
En cambio, de la ocupación islámica apenas hay restos que la testifiquen. Fue reconquistada en 1.232 por la Orden Militar de Alcántara, y es posiblemente a partir de ahora cuando se configure el inicio de la creación de la localidad de Quintana de la Serena, debiendo ser una realidad en el siglo XV,y estructurado este poblamiento en torno a la actual iglesia parroquial, tal como lo acredita la datación cronológica de la iglesia y la estructura y morfología urbana que se organiza a partir de ella.
Hasta el año 1.595 fue aldea de Campanario, comprando en esta fecha su derecho de villazgo ante el rey Felipe II. La información que hay en la villa referida al año 1.791 la muestra como una localidad dedicada a dos actividades fundamentales: la arriera y la horticultura, perdurando esta última hasta mediados del siglo XX como elemento básico de la estructura económica de la población.